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Gadolinium-Ablagerung im Gehirn: Gefahr für den Patienten oder "Geister-Debatte"?

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat angeordnet, dass der Durchführungsbeschluss der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) bis zum 28. Februar 2018 umgesetzt wird: Ab diesem Zeitpunkt ruhen die Zulassungen für mehrere lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel. VISIONupdate sprach mit PD Dr. Alexander Radbruch, Radiologe am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und am Universitätsklinikum Essen, über den EU-Beschluss und den aktuellen Stand der Forschung hinsichtlich der Gadolinium-Retention.

Die Europäische Kommission hat entschieden, dass für die intravenös anzuwendenden linearen Kontrastmittel Gadodiamid, Gadopentetsäure und Gadoversetamid die Zulassungen in der EU ruhen sollen. Andererseits sieht die US-Arzneimittelbehörde FDA derzeit keinen Handlungsbedarf. Wie kommt es Ihrer Meinung nach zu dieser unterschiedlichen Handhabung?

Die EU folgt bei der Risiko-Bewertung der Gadolinium-Ablagerungen im Gehirn einem sogenannten „precautionary approach“ und geht davon aus, dass das potenzielle Risiko von Gadolinium-Ablagerungen durch die Verwendung von makrozyklischen Präparaten reduziert werden kann. Im Gegensatz dazu steht die Food and Drug Administration (FDA) auf dem Standpunkt, dass es keinen Anlass gibt, Produkte vom Markt zu nehmen, so lange keine konkreten klinischen Korrelate der Gadolinium-Ablagerungen bekannt sind. Allerdings verweist auch die FDA darauf, dass lineare Kontrastmittel mehr Gadolinium ablagern als makrozyklische Präparate. 

Wie ist der aktuelle Stand der Wissenschaft hinsichtlich der Unterschiede von linearen und makrozyklischen Kontrastmitteln?

Versuche an Tieren zeigen, dass alle Gadolinium-Kontrastmittel (gadolinium-based contrast agents oder GBCA) – lineare und makrozyklische – 24 Stunden nach Injektion in ähnlichem Ausmaß zunächst im Liquor und dann im Gehirn nachgewiesen werden können. Vier Wochen später werden jedoch erheblich höhere Gadolinium-Mengen bei Gabe linearer GBCAs im Gehirn gefunden, während für makrozyklische GBCAs die Gadolinium-Menge knapp über der Nachweisgrenze liegt. Eine potenzielle Erklärung dieses Phänomens ist, dass der intakte Komplex bei linearen und makrozyklischen Kontrastmitteln über die Zeit ausgewaschen wird, es bei linearen GBCAs aber zusätzlich zu einer teilweisen Dechelierung kommt

Tier-Experimente legen nahe, dass sich das freigesetzte Gadolinium in der Folge an Makromoleküle bindet, die wiederum die T1-Signalsteigerungen verursachen. Bei makrozyklischen GBCAs konnte hingegen weder bei physiologischen Bedingungen in vitro noch bei in-vivo-Experimenten eine Gadolinium-Freisetzung gezeigt werden. Die Aussage, dass alle Kontrastmittel Gadolinium ablagern, ist daher nur teilweise korrekt. Die Gadolinium-Ablagerung ist ein Vorgang, der über die Zeit betrachtet werden muss: Das intakte Chelat kann für lineare und makrozyklische GBCAs temporär im Gehirn gefunden werden – decheliertes, potenziell langfristig verbleibendes Gadolinium hingegen nur bei linearen GBCAs.

Das Gutachten des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) stellt fest: „Zurzeit gibt es keine Evidenz dafür, dass Gadolinium-Ablagerungen im Gehirn bei Patienten Schaden verursacht haben. Um aber Risiken vorzubeugen, die mit einer Ablagerung von Gadolinium im Gehirn assoziiert sein könnten, hat die EMA Einschränkungen für einige intravenöse lineare Kontrastmittel empfohlen.“ Wird durch diesen Widerspruch nicht unnötig Verunsicherung bei Ärzten geschaffen? Können Sie die zunehmende Unsicherheit, vielleicht sogar Angst der Patienten nachvollziehen?

Die zunehmende Verunsicherung von Ärzten und Patienten ist in meinen Augen in der Tat das größte Problem bei der derzeitigen Debatte. Persönlich hoffe ich, dass sich diese Verunsicherung mit der Zeit legen wird. Es kann nicht oft genug betont werden, dass es sich bei der gesamten Auseinandersetzung um eine „Geister-Debatte“ handeln könnte. Zudem ermöglichen GBCAs als integraler Bestandteil des klinischen Alltags oftmals lebensrettende Diagnosen. Weltweit sind GBCA bisher nahezu 450 Millionen Mal appliziert worden - – 50 Prozent hiervon mögen linear gewesen sein.
Dennoch ist bis heute kein klinisch neurologisches Korrelat dieser Ablagerungen bekannt. Andererseits sollte bedacht werden, dass wir auch nahezu ein Jahrzehnt benötigt haben, um den Zusammenhang zwischen der Nephrogener_systemischen_Fibrose (NSF) und Gadolinium-Gaben zu verstehen. Letztlich gebietet es auch der gesunde Menschenverstand, dass wir die Gadolinium-Ablagerungen im Patienten minimieren. Das potenzielle „Gadolinium-Ablagerungs-Risiko“ sollte daher neben anderen Faktoren (v. a. die diagnostische Effektivität sowie das weitere Nebenwirkungsprofil) in die Risiko-Nutzen Abwägung vor Gabe eines GBCAs einbezogen werden.

Die EU ist im Rahmen dieser Risiko-Nutzen-Abwägung zu dem Ergebnis gekommen, dass diese für lineare Kontrastmittel bei den Hauptindikationen (mit Ausnahme der Leber-Bildgebung) nicht mehr positiv ist. Ich denke, wir sollten besorgten Patienten diese Überlegungen darstellen.

Unabhängig von seinen persönlichen Gründen, wie finden Sie es, dass US-Schauspieler Chuck Norris das Thema in den medialen Fokus gerückt hat?

Ich kann prinzipiell jeden Patienten verstehen, der aus Sorge um seine Gesundheit oder aus Sorge um die Gesundheit eines Angehörigen an die Öffentlichkeit geht. Aus den Interviews mit Genna Norris geht ja eindeutig hervor, dass sie massiv gelitten hat, und als Ärzte es ist unsere Pflicht, diesem Leiden auf den Grund zu gehen. Wir müssen aber darauf achten, dass die Erforschung möglicher Nebenwirkungen von Gadolinium evidenzbasiert erfolgt und nicht medial getrieben wird. Zum Beispiel bin ich etwas skeptisch, ob der von Richard Semelca geprägte Begriff „Gadolinium Deposition Disease“ wirklich verwendet werden sollte. Ich denke, wir benötigen hier noch tiefergehende und umfassendere Studien.

Welche potenziellen Alternativen gibt es zu gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln?

Es wird derzeit stark an kontrastmittelfreien Techniken in der MRT geforscht. Am deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg konnten wir kürzlich unter anderem zeigen, dass auch Zucker in Hirntumor-Patienten potenziell als Kontrastmittel verwendet werden kann. Weiterhin denke ich, dass die Diffusionsbildgebung, die ganz ohne Kontrastmittel auskommt, in der Zukunft eine zentrale Rolle spielen wird. Letztlich sehe ich derzeit aber keine Technik, die gadoliniumhaltige Kontrastmittel in absehbarer Zeit komplett ersetzen könnte.

Was glauben Sie, wie sich die Debatte entwickeln wird? Wird es zu einem generellen Verbot kommen?

Ich bin sicher, dass es nicht zu einem generellen Verbot kommen wird. Das wäre absurd – dazu ist der klinische Nutzen der GBCAs viel zu hoch und wir würden potenziell das Leben von Patienten gefährden. Ich habe die Hoffnung, dass sich die Debatte zumindest in Europa durch das Ruhen der Zulassung für die linearen GBCAs beruhigen wird. Wie sich die regulatorische Debatte in den USA weiterentwickeln wird, ist derzeit wohl unvorhersehbar. Ich glaube, dass die Märkte am Ende einen Teil der Entscheidung selber treffen werden. Beispielweise hat auf dem pädiatrischen Markt in den letzten zwei Jahren eine massive Verschiebung stattgefunden, und mittlerweile sind 95 Prozent der verwendeten GBCAs in den USA makrozyklisch. Diese Entwicklung könnte die regulatorische Entscheidung am Ende überflüssig machen.

PD Dr. med. Assessor juris Alexander Radbruch ist Radiologe am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und am Universitätsklinikum Essen. Er veröffentlichte zahlreiche Arbeiten zum Thema Gadolinium-Retention und zeigte 2015 erstmals, dass Unterschiede in der Gadolinium-Retention im Gehirn zwischen makrozyklischen und linearen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln bestehen. 2017 wurde der Radiologe von Fachkollegen in der Kategorie „Radiologische Forschung" in die Gruppe der weltweit einflussreichsten 15 Persönlichkeiten gewählt.

BU: Radbruch_Porträt: Privatdozent Dr. Alexander Radbruch, Radiologe am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und am Universitätsklinikum Essen.
Radbruch_Tabelle: EMA schränkt Anwendung von linearen Gadolinium-Kontrastmitteln ein. Makrozyklische MRT-Kontrastmittel können weiter eingesetzt werden.
© Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Radbruch_Gadolinium: KM-Retention im Nucleus dentatus nach insgesamt 13-maliger Gabe eines linearen gadoliniumhaltigen Kontrastmittels seit 2006 (Abb. mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Ernst Rummeny, Klinikum rechts der Isar der technischen Universität München).

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